《博物馆惊魂夜：卡门拉回归》中，尼克已长大成人，正面临着人生的迷茫。他在银行工作，却并不开心，生活似乎失去了方向。而此时，他的父亲拉里因为博物馆要进行翻新，那些原本在夜晚会复活的展品将被分散到各地。为了让这些展品能继续“生活”在一起，尼克和父亲决定将它们转移到伦敦的大英博物馆。然而，到了伦敦后，麻烦接踵而至。邪恶的古埃及女王卡门拉再次苏醒，她妄图借助神秘力量统治世界。尼克、拉里与博物馆里的一众经典角色，如牛仔杰迪戴亚、罗马将军奥克塔维厄斯等，携手对抗卡门拉。他们在大英博物馆这个充满奇幻的地方，展开了一场惊险刺激又妙趣横生的冒险，共同守护着展品们的奇妙夜晚。