《大城小妞第一季》聚焦于两位生活在纽约的年轻女性——凯特和莫莉。凯特是个性格大大咧咧、神经大条的女孩，莫莉则相对内敛一些，但也有着自己的小固执。在繁华又充满挑战的纽约城，她们开启了一系列搞笑又真实的生活故事。比如在参加派对时，凯特为了吸引帅哥注意，闹出了不少尴尬笑话；莫莉在找工作面试过程中，遭遇各种奇葩面试官。她们还会因为合租生活中的琐事产生矛盾，像谁该多打扫卫生、谁用了对方的东西等。然而，这些小摩擦并没有影响她们的友谊，反而让她们更加了解彼此，在这座大城里相互扶持，共同面对生活的酸甜苦辣。