《十二猴子第一季》故事设定在未来世界，1996 年一种致命病毒肆虐全球，人类文明几近毁灭，幸存者只能生活在地下。詹姆斯·科尔是被派回 2015 年的时间旅行者，他的任务是找到病毒源头“十二猴子军团”，阻止病毒爆发。在现代社会，科尔结识了病毒专家凯西·雷利博士，起初凯西并不相信科尔的话，但随着一系列诡异事件发生，她开始逐渐相信科尔。他们一边躲避着追杀，一边在不同时间点穿梭调查。过程中，他们发现“十二猴子军团”的背后似乎有着更深的阴谋，每一次接近真相，都会面临新的危险和挑战，而科尔也在不断回忆起自己童年与这场灾难的关联，第一季就在这样充满悬念和未知的氛围中展开。