《生活大爆炸第四季》延续了前三季的搞笑风格，聚焦于几个高智商但生活能力各异的科学家的生活。莱纳德和佩妮分手后，生活陷入混乱，而佩妮也开始了新的约会。谢尔顿迎来了新室友艾米，这位女版谢尔顿的出现让谢尔顿的生活发生了巨大变化，两人在相处中闹出不少笑话，他们之间独特的情感互动成为本季一大看点。拉杰在克服了和女性交流的障碍后，开始积极参与社交，闹出了许多尴尬又搞笑的事情。霍华德和伯纳黛特的感情持续升温，两人的相处模式也十分有趣。本季中，几位主角在事业、爱情和友情上都经历了新的挑战和变化，一系列啼笑皆非的故事不断上演。