《谍影重重4》的故事与前三部有所不同，主角不再是伯恩。影片聚焦于特工艾伦·克劳斯和玛泰·沃斯。克劳斯是“天谴”计划的试验品，因“绊脚石”计划曝光，“天谴”计划面临终止，他的身体开始出现严重的药物戒断反应。为了生存，他必须获取新的药物。玛泰·沃斯是一名生物学家，她知晓“天谴”计划的秘密。克劳斯找到玛泰，两人在逃亡过程中相互扶持。他们一边躲避着追杀，一边试图揭开背后的阴谋。在阿拉斯加的冰天雪地中，他们与敌人展开了惊心动魄的较量，最终克劳斯能否摆脱困境，真相又能否大白于天下，都在影片中一一呈现。